Endometriosis: qué es, tratamiento y evidencia de los GnRH

¿Qué es la endometriosis y a cuántas mujeres afecta?

La endometriosis es una enfermedad inflamatoria crónica en la que hay tejido parecido al endometrio fuera del útero, sobre todo en órganos y tejidos de la pelvis². Se acepta que la menstruación retrógrada es un origen importante de los implantes, pero intervienen además un entorno endocrino y metabólico favorable, la transición epitelio-mesenquimal y una respuesta inmune e inflamatoria alterada en mujeres genéticamente susceptibles². Es una condición dependiente de estrógenos que causa dismenorrea y dolor pélvico¹³.

Según la Organización Mundial de la Salud, afecta a un 10 % estimado (190 millones) de las mujeres en edad reproductiva en el mundo¹. La revisión de Zondervan y colaboradores en Nature Reviews Disease Primers la sitúa en 5-10 % de las mujeres en edad reproductiva, unos 176 millones, y señala que sus costos sociales son comparables a los de otras enfermedades crónicas como la diabetes tipo 2, la enfermedad de Crohn o la artritis reumatoide². La OMS añade que entre un 25 % y un 50 % de las mujeres con infertilidad la presentan¹.

Síntomas y cómo se diagnostica la endometriosis

La OMS describe como síntomas el dolor intenso durante la menstruación, el sangrado menstrual abundante y el dolor pélvico crónico, además de infertilidad¹. Las mujeres pueden consultar durante años: el retraso entre los primeros síntomas y el diagnóstico quirúrgico se ha descrito de 4 a 11 años³ y la OMS cita 4 a 12 años¹.

Durante décadas el estándar fue la visualización quirúrgica con confirmación histológica. La revisión de 2018 recuerda que el diagnóstico se establece de forma fiable solo así, aunque el endometrioma ovárico y la enfermedad nodular profunda pueden detectarse con ecografía y resonancia magnética². El consenso ha cambiado: un artículo de llamada a la acción de 2019 propone abordar la enfermedad como crónica, sistémica, inflamatoria y heterogénea, y apoyar el diagnóstico clínico en síntomas, signos y hallazgos de examen para acortar el retraso³. La guía de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE) de 2022, con 109 recomendaciones, cuestiona la laparoscopia y la histología como pruebas diagnósticas de referencia⁴.

Tratamiento estándar hoy: qué recomiendan las guías

No existe un tratamiento que cure definitivamente la enfermedad; el objetivo es controlar los síntomas y limitar el impacto a largo plazo¹. La guía ESHRE describe como opciones para el dolor los analgésicos, los tratamientos médicos y la cirugía, además de abordajes no farmacológicos, y para la infertilidad la cirugía y la reproducción asistida; reconoce que, con la evidencia disponible, no pudo formular recomendaciones firmes sobre los tratamientos más adecuados⁴.

Entre los tratamientos hormonales, los progestágenos son una base del manejo. La revisión Cochrane de 2025 (33 ensayos, 5059 participantes) concluyó que los progestágenos orales, frente a placebo, probablemente reducen el dolor global (diferencia de medias -2,58 en una escala analógica visual, certeza moderada) y mejoran la calidad de vida (certeza alta)⁶. Frente a los anticonceptivos orales no hubo diferencias claras en dolor pélvico (certeza moderada), y frente a los agonistas de la GnRH tampoco en dolor global (certeza baja), con más efectos secundarios acumulados con los progestágenos orales (RR 1,44)⁶.

Un metanálisis en red de 31 ensayos y 8665 pacientes encontró que, frente a placebo, mejoraron el dolor pélvico asociado a endometriosis la leuprorelina con anticonceptivo oral combinado, el dienogest, la leuprorelina sola y el anticonceptivo oral combinado¹¹. Otro, de 8 estudios y 3259 pacientes, concluyó que el antagonista oral de la GnRH fue el más eficaz para la dismenorrea y el dolor pélvico no menstrual, mientras que el dienogest tuvo el mejor perfil de seguridad y fue más beneficioso para la dispareunia¹². Los dos análisis comparan ensayos distintos de forma indirecta, y los propios autores piden estudios más grandes y rigurosos¹¹.

Qué ha mostrado la investigación con péptidos y análogos de la GnRH

La GnRH es un decapéptido hipotalámico que gobierna el eje reproductivo. Los análogos peptídicos agonistas, administrados de forma continua, desensibilizan el receptor y suprimen la producción ovárica de estrógenos; por eso se usan en una enfermedad dependiente de estrógenos. Es la aplicación de péptidos más cercana a una indicación aprobada en esta condición; la historia más amplia de la clase está en Cien años de péptidos terapéuticos y su papel en el cáncer de próstata en Péptidos en oncología.

Leuprorelina (leuprolida). Está aprobada por la FDA: la etiqueta de Lupron Depot indica el manejo de la endometriosis, incluido el alivio del dolor y la reducción de las lesiones, y su uso con acetato de noretindrona para el manejo inicial de los síntomas dolorosos y de las recurrencias; la duración total con terapia de reposición no debe exceder 12 meses por la preocupación por la densidad mineral ósea⁷. La revisión Cochrane de 2023 encontró, para los análogos de la GnRH frente a placebo, una posible reducción del dolor a los tres meses (por ejemplo, puntuaciones de dolor pélvico RR 2,14; IC 95 % 1,41 a 3,24), pero basada en un solo ensayo de 87 pacientes y con certeza baja⁵. En un ensayo aleatorizado doble ciego de 47 mujeres durante 48 semanas, la leuprorelina con terapia de reposición y los anticonceptivos orales continuos redujeron el dolor sin diferencias significativas entre grupos⁹.

Goserelina. Su etiqueta de la FDA incluye entre sus indicaciones el manejo de la endometriosis, además de usos oncológicos; para usos ginecológicos benignos exige descartar el embarazo⁸. Los metanálisis recientes comparan sobre todo la leuprorelina; para la goserelina hay menos datos comparativos en las fuentes consultadas¹¹¹².

Terapia de reposición (add-back). Para contrarrestar la pérdida ósea, se asocia al agonista una dosis baja de hormonas. En un ensayo aleatorizado de 52 semanas con 201 pacientes tratadas con leuprorelina mensual, la densidad mineral ósea se mantuvo en o sobre el nivel basal en todos los grupos con reposición, mientras que la pérdida del grupo sin reposición se revirtió lentamente y no había vuelto a la línea de base al final del seguimiento; el alivio sintomático persistió al menos ocho meses tras terminar¹⁰.

Los antagonistas más recientes no son péptidos. Es la parte menos conocida de esta historia: los fármacos que más han cambiado el panorama son moléculas pequeñas orales. El elagolix es un antagonista oral no peptídico de la GnRH; en dos ensayos de fase 3 con 872 y 817 mujeres, la respuesta en dismenorrea a los 3 meses fue de 46,4 % y 75,8 % (dosis baja y alta) frente a 19,6 % con placebo en el primero, y de 43,4 % y 72,4 % frente a 22,7 % en el segundo¹³. Su etiqueta lo indica para el dolor moderado a intenso asociado a endometriosis y limita la duración según la dosis¹⁴. El relugolix combinado con estradiol y acetato de noretisterona alcanzó respuesta en dismenorrea en 75 % frente a 27 % (SPIRIT 1) y 75 % frente a 30 % (SPIRIT 2) a las 24 semanas, y en dolor pélvico no menstrual 58 % frente a 40 % y 66 % frente a 43 %¹⁵; en la extensión abierta a dos años las respuestas fueron de 84,8 % y 75,8 %¹⁶. El linzagolix, también no peptídico²³, con terapia de reposición logró 72,9 % de respuesta en dismenorrea frente a 23,5 % con placebo en EDELWEISS 3 (486 sujetos)¹⁷, y 91,0 % a los 12 meses en EDELWEISS 6¹⁸.

Antagonistas peptídicos. Existen antagonistas peptídicos de la GnRH como cetrorelix, ganirelix y degarelix; las revisiones señalan que cetrorelix y ganirelix dominan la reproducción asistida y degarelix el cáncer de próstata avanzado²². Los ensayos de endometriosis revisados aquí se hicieron con moléculas no peptídicas.

Seguridad: efectos adversos y precauciones

La principal limitación de los análogos de la GnRH es el hipoestrogenismo. La etiqueta de leuprorelina advierte pérdida de densidad mineral ósea, toxicidad embriofetal, reacciones cutáneas graves (incluidos síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica) y depresión; los efectos más frecuentes en los ensayos (más de 10 %) fueron sofocos y sudoración, cefalea o migraña, vaginitis, depresión o labilidad emocional, dolor, cambios de peso, náuseas, disminución de la libido y mareo⁷. La etiqueta también describe un empeoramiento inicial de los síntomas y convulsiones⁷.

En un metanálisis de 37 estudios, los agonistas con reposición redujeron la densidad ósea un 0,89 % a los 6 meses y un 1,50 % a los 12; la leuprorelina con reposición, 1,33 % a los 6 meses; y los antagonistas, 2,17 % a los 6 meses, aunque la mayoría de esos estudios no usó reposición. Los autores subrayan que se desconoce la relevancia clínica¹⁹. En los ensayos de relugolix combinado, la pérdida media fue menor de 1 % a la semana 24 y luego se estabilizó hasta las 104 semanas¹⁶.

En adolescentes, un seguimiento por cuestionario de 25 de 41 pacientes tratadas con leuprorelina depot y reposición mostró que 24 de 25 refirieron efectos secundarios durante el tratamiento y 9 de 20 consideraron irreversibles algunos de ellos, como pérdida de memoria, insomnio o sofocos; aun así, la mayoría la consideró el tratamiento hormonal más eficaz²⁰. Es un estudio pequeño, con respuesta parcial y autorreporte.

Resumen por fármaco

Preguntas frecuentes

¿Cuántas mujeres tienen endometriosis? Cerca del 10 % de las mujeres en edad reproductiva, unos 190 millones en el mundo, según la OMS; otras estimaciones la sitúan en 5-10 %¹².

¿Existe un péptido aprobado para la endometriosis? Sí: la leuprorelina y la goserelina, análogos peptídicos de la GnRH, tienen la endometriosis entre sus indicaciones en las etiquetas de la FDA⁷⁸. Ningún otro péptido tiene esa indicación en las fuentes consultadas.

¿Los análogos de la GnRH curan la endometriosis? No. La OMS indica que no hay tratamientos que curen la enfermedad definitivamente¹, y en la revisión Cochrane de 2023 la evidencia es de calidad baja a muy baja⁵. Los síntomas a menudo persisten o reaparecen tras iniciar el tratamiento¹, y la etiqueta contempla el retratamiento solo con terapia de reposición y evaluación ósea previa⁷.

¿Mejoran la fertilidad? No hay evidencia de beneficio. Una revisión Cochrane de 24 ensayos halló una razón de momios de embarazo de 0,79 (IC 95 % 0,54 a 1,14) con supresión ovulatoria frente a placebo o ningún tratamiento, y concluyó que no hay evidencia de beneficio en mujeres subfértiles que desean concebir²¹.

¿Son mejores los antagonistas orales que los agonistas? En comparaciones indirectas, el antagonista oral de dosis alta mostró el mayor efecto en dismenorrea y dolor pélvico no menstrual¹², pero son comparaciones indirectas, y los ensayos pivotales de elagolix y relugolix fueron financiados por los fabricantes¹³¹⁵.

¿Hay alternativas sin supresión estrogénica completa? Los progestágenos orales mostraron reducción del dolor global frente a placebo con certeza moderada y sin diferencias claras de dolor frente a los agonistas de la GnRH, con certeza baja⁶.