AOD-9604: el fragmento de la GH que quería quemar grasa sin tocar la glucosa

Qué es el AOD-9604

La hormona del crecimiento humana (hGH) tiene efectos lipolíticos conocidos, pero su uso prolongado se asocia a resistencia a la insulina e hiperglucemia⁷. En la Universidad Monash, el grupo de Frank Ng planteó que la acción sobre la grasa residía en una región concreta de la molécula⁴. El resultado fue el AOD-9604: el fragmento C-terminal de la hGH (aminoácidos 177-191) con una tirosina adicional en el extremo N-terminal¹, un péptido de 16 aminoácidos con un puente disulfuro⁷. Lo desarrolló la empresa australiana Metabolic Pharmaceuticals como candidato oral contra la obesidad⁷. La ficha técnica del compuesto está en AOD-9604. A diferencia de los secretagogos, no estimula la hipófisis; para ese otro grupo, véase CJC-1295, ipamorelina y MK-677.

Lo que mostró el laboratorio

En ratones obesos ob/ob tratados durante 14 días con minibombas osmóticas, tanto la hGH como el AOD-9604 redujeron de forma significativa la ganancia de peso, con aumento de la oxidación de grasas y del glicerol plasmático, un índice de lipólisis. A diferencia de la hGH, el AOD-9604 no indujo hiperglucemia ni redujo la secreción de insulina, no compitió por el receptor de GH y no indujo proliferación celular². Un segundo estudio vinculó el efecto al aumento de la expresión del receptor adrenérgico β3, aunque concluyó que la acción lipolítica no está mediada directamente por ese receptor³.

La vía oral también se exploró en roedores. En ratas Zucker obesas, el tratamiento oral durante 19 días redujo la ganancia de peso en más del 50 % (15,8 frente a 35,6 g), sin efecto adverso sobre la sensibilidad a la insulina medida con pinza euglucémica⁴. En tejido adiposo aislado de roedores obesos y de humanos, un fragmento sintético afín del mismo grupo, denominado AOD-9401 en ese trabajo, aumentó la lipólisis y redujo la lipogénesis in vitro; por vía oral redujo la ganancia de peso en ratones ob/ob⁵.

Seguridad en humanos: el punto más sólido

La mejor evidencia clínica del AOD-9604 es de seguridad. Stier y colaboradores resumieron seis ensayos aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo, con atención especial a los efectos indeseados de la hGH: aumento de la IGF-1, resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa. El AOD-9604 no modificó la IGF-1 sérica, la prueba de tolerancia oral a la glucosa no mostró efecto negativo sobre el metabolismo de los carbohidratos y no se detectaron anticuerpos anti-AOD-9604 en los pacientes analizados. Los autores describieron un perfil de seguridad y tolerabilidad «indistinguishable from placebo» (en español: «indistinguible del placebo»)⁶.

Según el resumen de la FDA, los dos ensayos mayores incluyeron 300 y 502 participantes con obesidad, tratados por vía oral durante 12 y 24 semanas; en el de 300, cinco participantes presentaron eventos adversos graves, entre ellos cánceres de piel (carcinoma basocelular, carcinoma escamoso y melanoma) y de mama, que el investigador principal no consideró relacionados con el fármaco; la FDA expresó preocupación por esos casos de cáncer⁷. La FDA señaló además que los autores eran empleados o consultores de la empresa que financió los ensayos⁷.

El ensayo que cerró el programa para obesidad

Un primer ensayo de fase 2b, sin programa formal de dieta y ejercicio, mostró una pérdida de peso media mayor que el placebo en los cinco grupos de dosis a las 12 semanas; la mejor dosis (1 mg) no alcanzó la significación en el análisis principal (p = 0,1), aunque sí en el subgrupo de mujeres⁸. El ensayo OPTIONS buscó confirmarlo: 536 adultos inscritos, IMC de 30 a 45 kg/m², dosis orales de 0,25, 0,5 o 1 mg diarios o placebo durante 24 semanas, con dieta y ejercicio supervisados por dietistas, y potencia para detectar una diferencia de 1,8 kg⁸.

El 21 de febrero de 2007 la empresa comunicó que la pérdida de peso, descontado el efecto del programa de dieta y ejercicio, fue menor de 1 kg en todos los grupos de dosis a las 12 y a las 24 semanas, y que el desarrollo para obesidad se terminaba. En el mismo comunicado describió la seguridad y la tolerabilidad como excelentes, sin diferencias frente al placebo⁸. Según la FDA, estos resultados no parecen haberse publicado en revistas médicas⁷.

Cartílago y hueso: una línea preclínica

Tras el cierre del programa de obesidad, la empresa anunció que seguiría estudiando el AOD-9604 en osteoporosis a partir de resultados en animales⁸. En cartílago, el dato publicado más citado procede de un modelo de artrosis de rodilla inducida por colagenasa en 32 conejos: las inyecciones intraarticulares semanales de AOD-9604 se asociaron a puntuaciones morfológicas e histopatológicas mejores que las de solución salina, y la combinación con ácido hialurónico fue más eficaz que cada tratamiento por separado, con un periodo de cojera más corto¹¹. No hay ensayos clínicos publicados en artrosis, y la FDA no evaluó ese uso por falta de información en la nominación⁷.

Qué concluyó la FDA

En su documento técnico para el comité asesor de preparaciones magistrales de diciembre de 2024, la FDA concluyó que falta evidencia de eficacia en obesidad por cualquier vía y que no encontró datos humanos por vía subcutánea ni transdérmica, ni estudios de farmacocinética en humanos⁷. En el análisis no clínico señaló cambios dosis-dependientes de la osteocalcina en ratas tratadas 26 semanas, vacuolización periportal mínima en monos tratados 9 meses y resultados de genotoxicidad equívocos⁷. La búsqueda en la base de eventos adversos FAERS no recuperó ningún informe⁷. El comité votó 0–12 a favor de incluirlo en la lista 503A⁹. La página de la FDA sobre sustancias de categoría 2 lo ubica entre las nominaciones retiradas por sus proponentes¹⁰. El contexto de las votaciones de 2026 sobre otros péptidos está en Lo que la FDA dijo realmente.

Dónde termina la evidencia

El AOD-9604 cumplió parte de su hipótesis de diseño: en animales separó el efecto lipolítico de la GH de sus efectos sobre el receptor, la glucosa y la proliferación celular², y en humanos no elevó la IGF-1 ni alteró la tolerancia a la glucosa⁶. Lo que no demostró fue una pérdida de peso clínicamente útil en un ensayo grande con dieta y ejercicio⁸. Los datos de seguridad provienen de vías oral e intravenosa, se publicaron en forma resumida por autores vinculados a la empresa y no cubren la vía subcutánea⁶⁷. Para los investigadores, el compuesto conserva interés como herramienta de laboratorio sobre la biología de los fragmentos de la GH y en modelos de cartílago³¹¹.