Cagrilintida y la amilina: la otra hormona de la saciedad

La otra hormona de la saciedad

Cuando se habla de péptidos para la obesidad, la conversación suele empezar y terminar en el GLP-1. La amilina es la otra pieza. Es un péptido de 37 aminoácidos que las células β del páncreas liberan junto con la insulina después de comer¹¹². Enlentece el vaciamiento gástrico, suprime la secreción posprandial de glucagón y favorece la terminación de la comida por mecanismos centrales¹².

Su receptor es poco común. No existe un único «receptor de amilina»: el receptor de calcitonina se combina con proteínas modificadoras de la actividad del receptor (RAMP) y forma varios subtipos. La amilina actúa sobre todo en los órganos circunventriculares del sistema nervioso central e interactúa con otras hormonas metabólicas como la colecistocinina, la leptina y el estradiol¹. Esta biología es distinta de la del GLP-1, y por eso los investigadores la estudian como vía complementaria.

Pramlintida: la prueba de concepto

La amilina humana tiende a formar fibrillas amiloides, lo que complica su uso como fármaco⁷. La solución fue la pramlintida, un análogo estable que la FDA aprobó el 16 de marzo de 2005 como nueva entidad molecular (Symlin)². Su indicación fue el complemento de la insulina prandial en diabetes tipo 1 y tipo 2 cuando no se alcanza el control deseado³.

• Diabetes tipo 1 (651 pacientes, 52 semanas): reducción de HbA1c de 0,29 a 0,34 puntos frente a 0,04 con placebo, y −0,4 kg frente a +0,8 kg⁴.
• Diabetes tipo 2 con insulina (656 pacientes, 52 semanas): HbA1c −0,62 puntos con 120 µg dos veces al día y −1,4 kg frente a +0,7 kg con placebo⁵.
• Obesidad sin diabetes (411 sujetos de estudio): a los 12 meses (146 evaluables), la pérdida corregida por placebo fue de 5,6 % y 6,8 % con 120 µg tres veces al día y 360 µg dos veces al día, y 40–43 % de esos dos brazos alcanzó al menos 10 % de pérdida frente a 12 % con placebo⁶.

El límite era práctico: su vida media corta obligaba a tres inyecciones diarias⁷. Hoy, Drugs@FDA lista todas sus presentaciones como descontinuadas². Pero dejó demostrado que activar la vía de la amilina se asocia a menor peso.

Cómo se construyó la cagrilintida

La cagrilintida nació para resolver ese problema. Es un análogo de amilina estable y lipidado, diseñado para administración semanal⁷, y activa tanto receptores de amilina como de calcitonina (un agonista dual, o DACRA)¹². En un ensayo de fase 1b, su vida media fue de 159 a 195 horas, es decir, de unos 7 días⁸. La ficha de cagrilintida resume su estructura y datos fisicoquímicos.

Cagrilintida sola: la fase 2

El ensayo de referencia para la molécula sola es la fase 2 de Lau y colaboradores, publicada en The Lancet en 2021⁹. Se aleatorizaron 906 adultos sin diabetes: 706 a cinco dosis semanales de cagrilintida (0,3 a 4,5 mg; 100–102 por grupo), 99 a liraglutida 3,0 mg diaria y 101 a placebo, durante 26 semanas.

Con el estimando de producto, todas las dosis se asociaron a una reducción mayor que el placebo: de 6,0 % a 10,8 % (6,4 a 11,5 kg) frente a 3,0 % (3,3 kg). La dosis de 4,5 mg superó a la liraglutida: 10,8 % frente a 9,0 % (diferencia 1,8 %, p = 0,03). El estimando de política de tratamiento dio resultados similares⁹. La suspensión definitiva fue de 10 % y se distribuyó de forma similar entre grupos⁹.

En diabetes tipo 2 (92 pacientes, 32 semanas), la cagrilintida sola se asoció a una reducción de HbA1c de 0,9 puntos y de peso de 8,1 %; la combinación con semaglutida llegó a −2,2 puntos y −15,6 %¹³.

CagriSema: la combinación en fase 3

El primer indicio de sinergia vino de la fase 1b: con semaglutida 2,4 mg, la cagrilintida 4,5 mg se asoció a −15,4 % frente a −8,0 % con semaglutida más placebo a 20 semanas, en 96 participantes⁸. La fase 3 lo confirmó a mayor escala.

• REDEFINE 1 (3417 adultos sin diabetes, 68 semanas): −20,4 % con la combinación frente a −3,0 % con placebo (política de tratamiento); eventos gastrointestinales en 79,6 % frente a 39,9 %, en su mayoría transitorios y leves a moderados¹⁰.
• REDEFINE 2 (1206 adultos con diabetes tipo 2, 68 semanas): −13,7 % frente a −3,4 %; 73,5 % alcanzó una HbA1c de 6,5 % o menos, frente a 15,9 %¹¹.

REDEFINE 1 incluyó además un brazo de cagrilintida sola (302 participantes)¹⁰. Una revisión de 2026 que resume ese ensayo describe una pérdida de aproximadamente 11–12 % a 68 semanas con la monoterapia¹². Para la lectura de estimandos y la comparación con otros fármacos de la nueva generación, véase Después de la semaglutida.

La nueva ola de la clase amilina

• Amicretina (hoy zenagamtida): una sola molécula agonista de GLP-1 y de amilina¹⁵. En fase 1b/2a (125 participantes), la dosis subcutánea de 60 mg se asoció a −24,3 % frente a −1,1 % a 36 semanas¹⁴.
• Petrelintida: análogo de amilina humana de acción prolongada. En la fase 2 ZUPREME 1 (485 participantes tratados), se asoció a −7,9 % a −9,8 % frente a −1,7 % a 28 semanas (estimando de eficacia), con hasta −10,7 % a 42 semanas; náuseas en 20 % frente a 6 % y vómitos en 3 % frente a 6 %¹⁶.
• Una revisión de 2026 enumera además eloralintida, MET-233i, ABBV-295 y AZD6234 entre los análogos de amilina en desarrollo clínico¹².

Dónde termina la evidencia

La señal es consistente, pero conviene leerla con exactitud. Los eventos gastrointestinales son frecuentes: en la fase 2 afectaron a 41–63 % con cagrilintida frente a 32 % con placebo, sobre todo náuseas⁹. La pramlintida con insulina lleva una advertencia en recuadro por hipoglucemia grave, en particular en diabetes tipo 1³. En el estudio de amicretina se retiró un número elevado de participantes¹⁴.

Los datos de la cagrilintida sola a largo plazo provienen de un brazo secundario de REDEFINE 1, no de un ensayo propio de fase 3¹⁰¹². Y todos los ensayos de cagrilintida, amicretina y petrelintida citados aquí fueron financiados por sus fabricantes^8910111416. Para el laboratorio y el protocolo de investigación, la pregunta siguiente no es si la vía funciona, sino qué perfil de receptor (amilina selectiva o dual con calcitonina) ofrece el mejor equilibrio entre eficacia y tolerancia¹².