PT-141 en hombres: un mecanismo central, no vascular

Otra puerta de entrada a la función sexual

Los inhibidores de la PDE5 actúan en el tejido eréctil: potencian una respuesta que ya fue iniciada. El bremelanotida (PT-141) trabaja más arriba. Es un análogo sintético de la α-MSH que actúa como agonista de los receptores de melanocortina MC3R y MC4R, expresados principalmente en el sistema nervioso central¹. Por eso la literatura urológica lo agrupa entre los agentes de acción central, junto con los sistemas de dopamina, serotonina y testosterona¹⁴. Este artículo se centra en los hombres y en el mecanismo; el origen compartido con el melanotan II y la aprobación en mujeres se revisan en Melanotan II y PT-141: primos químicos, historias opuestas.

Qué muestra el laboratorio sobre el mecanismo

El papel del MC4R en la erección se describió con herramientas genéticas y farmacológicas. Investigadores de Merck mostraron en 2002 que un agonista selectivo de MC4R aumentaba la actividad eréctil inducida por estimulación del nervio cavernoso en ratones normales, pero no en ratones sin el receptor; que la conducta copulatoria disminuía en ratones sin MC4R; y que el receptor se expresaba en el pene humano y de rata, en médula espinal, hipotálamo y ganglio pélvico de rata y en fibras nerviosas del glande, pero no en células musculares lisas primarias del cuerpo cavernoso de rata².

Con el propio PT-141, la administración sistémica en ratas activó neuronas del hipotálamo (aumento de c-Fos), en la misma región que se conecta con el cuerpo cavernoso según estudios de trazado con virus de la pseudorrabia; en ratas y en primates no humanos produjo erecciones¹. El bremelanotida activa varios subtipos de receptores de melanocortina, y el MC4R es el más relevante a dosis terapéuticas; en el cerebro, el MC4R se expresa sobre todo en el área preóptica medial (mPOA) del hipotálamo³. La hipótesis actual, basada en estudios en animales, es que activa receptores MC4R presinápticos en esa región y aumenta la liberación de dopamina, un neurotransmisor excitatorio del deseo sexual³.

Los antecedentes: melanotan II en hombres

El interés clínico nació con el melanotan II, el compuesto del que deriva el PT-141. En un ensayo cruzado, doble ciego, en 10 hombres con disfunción eréctil psicógena, 8 de 10 presentaron erecciones clínicamente evidentes; la duración media de rigidez de la punta mayor al 80 % fue de 38,0 minutos frente a 3,0 con placebo (p = 0,0045)⁴. En 10 hombres con factores de riesgo orgánicos, el compuesto inició erecciones referidas por los pacientes en 12 de 19 inyecciones frente a 1 de 21 con placebo, y el deseo sexual reportado fue mayor; las náuseas fueron frecuentes y 4 de 19 inyecciones se asociaron a náuseas intensas⁵.

Los ensayos con PT-141 en hombres

Vía intranasal (Diamond, 2004). En hombres sanos y en pacientes con disfunción eréctil leve a moderada que respondían al sildenafil, la respuesta eréctil medida con RigiScan fue estadísticamente significativa frente a placebo a dosis mayores de 7 mg, con la primera erección hacia los 30 minutos. La vida media fue de 1,85 a 2,09 h. El rubor y las náuseas fueron los eventos adversos más comunes; no se identificó una dosis máxima tolerada⁶.

Vía subcutánea (Rosen, 2004). En hombres sanos, sin estímulo visual, dosis de 0,3 a 10 mg produjeron una respuesta eréctil significativa por encima de 1,0 mg. En pacientes con respuesta insuficiente a 100 mg de sildenafil, tanto 4 como 6 mg produjeron una respuesta significativa frente a placebo en un diseño cruzado⁷. Es el dato más interesante para el clínico: un mecanismo distinto que funcionó donde la vía vascular se quedaba corta.

Combinación con sildenafil (Diamond, 2005). En 19 hombres que respondían a un inhibidor de la PDE5, 7,5 mg de PT-141 intranasal más 25 mg de sildenafil produjeron una respuesta eréctil mayor que el sildenafil solo, sin eventos adversos nuevos ni más frecuentes que con cada fármaco por separado⁸.

No respondedores al sildenafil (Safarinejad y Hosseini, 2008). En 342 hombres, 10 mg intranasales se asociaron a resultados clínicos positivos en el 33,5 % frente al 8,5 % con placebo (p = 0,03), con más eventos adversos en el grupo activo⁹. Este ensayo debe leerse con cautela: en 2023 la revista publicó una nota de preocupación editorial (expression of concern) sobre el artículo⁹, y otro ensayo del mismo autor con bremelanotida, en mujeres, fue retractado¹⁰.

Por qué el desarrollo siguió en mujeres

La vía intranasal tuvo dos problemas. Según los investigadores del programa, la absorción era muy variable, de modo que algunos sujetos de estudio recibían más exposición de la necesaria y otros, menos; y la formulación «could elevate BP in both men and women» (en español: «podía elevar la presión arterial tanto en hombres como en mujeres»)¹¹. El programa pasó a la vía subcutánea, más predecible, y se orientó al trastorno del deseo sexual hipoactivo en mujeres premenopáusicas¹¹. Los dos ensayos de fase 3 RECONNECT incluyeron 1267 mujeres y mostraron aumentos del deseo (+0,35) y reducciones del malestar (−0,33) frente a placebo, ambos con P < 0,001¹². La FDA aprobó Vyleesi en 2019 para esa indicación¹³.

Dónde termina la evidencia

• Sin aprobación en hombres. La ficha de Vyleesi dice que «is not indicated for the treatment of HSDD in postmenopausal women or in men» (en español: «no está indicado para el tratamiento del TDSH en mujeres posmenopáusicas ni en hombres») y que no está indicado para mejorar el desempeño sexual¹³.
• Presión arterial. Con 1,75 mg subcutáneo, la presión sistólica subió hasta 6 mmHg y la diastólica hasta 3 mmHg, con pico a las 2–4 horas y una reducción de la frecuencia cardiaca de hasta 5 lpm; los valores volvieron a la basal en general en 12 horas. Está contraindicado en hipertensión no controlada o enfermedad cardiovascular conocida¹³. En un estudio con monitoreo ambulatorio en 397 mujeres, los aumentos de la sistólica fueron de unos 2,4 a 3,2 mmHg frente a placebo y transitorios¹¹.
• Náuseas. Fueron la reacción adversa más común en los ensayos de fase 3: 40 % frente a 1 % con placebo; el 13 % necesitó antiemético y el 8 % abandonó el estudio¹³.
• Hiperpigmentación focal. Se reportó en el 1 % con hasta 8 dosis al mes (cara, encías, mamas); con dosis diarias durante 8 días llegó al 38 %, fue más frecuente en piel oscura y no siempre se confirmó su resolución¹³.
• Datos en hombres pequeños y antiguos. Los ensayos masculinos son de fase 1–2, de 2004–2008, en su mayoría patrocinados por el desarrollador, con desenlaces de laboratorio como el RigiScan⁶⁷⁸; el más grande está bajo nota de preocupación⁹.